비소세포폐암의 약물치료
페이지 정보
작성자 harvard 댓글 0건 조회 2,714회 작성일 11-07-19 22:13
본문
폐암은 전세계적으로 매우 흔한 악성 종양이며, 발생 빈도는 국내에서 위암에 이어 두 번째이고 흡연 인구의 증가, 대기오염, 평균 수명의 증가 등으로 급격히 증가하는 추세에 있다. 또한 국내에서 사망률 1위의 암이다.
조직학적으로는 소세포폐암과 비소세포폐암으로 나뉘는데 비소세포폐암이 80%가량을 차지한다. 소세포폐암은 간혹 종양의 크기가 작아 세침흡인 검사 등을 통한 조직 검사가 용의하지 않은 경우에 진단 및 치료를 목적으로 수술하는 경우 등을 제외하면 대부분의 경우에 수술을 하지 않고 항암치료를 근간으로한 치료가 원칙이다.
비소세포폐암은 소세포폐암과 달리 방사선 치료나 항암화학요법에 잘 반응하지 않아 근치적 수술이 완치를 위한 유일한 방법이다. 비소세포폐암의 경우 처음 진단 당시 수술이 가능한 제I기가 13.7%, 제II기가 4.5%, 일부 수술이 가능한 제IIIa기가 16.6%로 보고 되고 있고 대부분의 환자는 근치적 수술이 불가능한 제IIIb기에 28.8%, 제IV기에 36.5% 환자가 발견되어 전체 환자의 3분의 2 이상이 수술이 불가능한 진행병기에 발견되고 있다. 폐암 환자의 5년 생존율이 낮은 가장 큰 이유는 대다수는 대부분의 경우 병이 진행된 상태에서 발견되기 때문이다.
수술이 가능한 병기의 환자들에게 유도항암요법 및 수술 후 보조항암요법의 효과에 대해서는 아직 완전히 증명되어 있지는 않았다. 그러나 최근 Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group에서 정리한 meta-analysis에서 수술 후 시스플라틴을 근간으로 하는 항암요법을 시행한 환자의 경우 수술만 시행한 환자에 비해서 사망위험이 13%, 항암요법과 보조요법만 시행한 군에 비해 사망위험이 27% 감소되었다는 보고가 있고, 새로운 항암제에 의한 좋은 효과가 발표되면서 수술 전, 후의 항암치료에 대한 많은 연구가 진행되고 있다.
근치적 수술이 불가능한 병기에 진단된는 환자들에게 단일화학요법 또는 복합화합요법 등 많은 항암치료가 연구되었다. 1970년대에서 1980년대부터 진행성 비소세포폐암에 단일 투여로 15%정도의 반응률을 보이는 치료제들로 cisplatin, carboplatin, ifosfamide, vinblastin, vindesine, etoposide, mitomycin-C등이 있었다 이들 약제들을 중심으로 한 복합화학요법들이 시도되어 30%이상의 반응률과 1년 생존율 10-12%를 기록하였다.
절제 불가능한 병기 III 암환자에서 관해 유도 항암제 치료 후 방사선 치료를 시행하면 방사선 단독요법에 비하여 중앙생존기간이 연장된다는 것은 이미 증명되어 있으며 수술이 가능한 IIIA기 환자에서의 수술 전 관해유도 항암제치료 또는 항암제 방사선의 동시 투여는 현재 연구 중에 있다.
진단 당시 이미 전이성 병기 IV 병변을 가지고 있는 환자에 대한 항암치료는 생존기간을 최대화하고 삶의 질을 개선시켜주는 것이 치료의 목표이다. 전이성 비소세포폐암은 전신 질환이기 때문에 치료의 중심은 전신치료인 항암치료가 주된 치료이며 추가적인 방사선 치료 등 국소 치료는 특정부위의 증상 완화를 목적으로 이용될 수 있다.
1990년대에 들어서면서 paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, irinotecan, vinorelbine 등의 새로운 약제들이 개발되어 단일 투여로 20-30%의 향상된 반응률을 보이고 있다.
<표1> 비소세포폐암의 효과적인 약제
1990년대 이전에 개발된 약제
cisplatin
carboplatin
ifosfamide
vinblastin
vindesine
etoposide
mitomycin-C
1990년 이후에 개발된 약제
paclitaxel
docetaxel
gemcitabine
irinotecan
vinorelbine
대부분의 항암제들은 비소세포페암에서 중등도 정도의 활성을 보이는데 단일제제의 투여로 15% 정도의 치료 반응률을 보이면 효과적인 항암제로 인정되고 있다. 단일 항암제 치료에 의한 완전관해는 극히 드물고 단일 항암제치료 시 치료 반응기간은 평균 2 - 3개월로 짧으며 장기 생존자가 없이 중앙생존기간이 6 - 8개월에 불과하다.
복합항암제 치료로 더 높은 반응률이 보고 되고는 있지만 생존기간의 연장에도 효과가 있는지는 분명치 않다. 다만 시스플라틴을 사용한 복합항암화약요법에서 메타분석결과 유의 있는 생존기간의 연장이 있었다.
Paclitaxel은 Taxus brevifolia라는 지중해성 주목의 껍질에서 추출되었으며 암에 효능이 있음이 밝혀진 이후 많은 연구에 의해 현재는 반합성으로 생산되고 있으며 폐암, 난소암, 유방암에 탁월한 효과를 보이고 있다. paclitaxel의 작용 기전은 microtubule의 depolymerization을 억제함으로써 정상 microtubule 구조를 파괴한다. 이는 mitotic process를 방해하여 세포분열의 G2-M기에 멈추어 있도록 하며 apoptosis나 programmed cell death를 유발함으로써 암세포의 증식을 막는다. paclitaxel을 175 mg/㎡, cisplatin 75 mg/㎡ 3주 간격으로 복합 투여한 결과 42%의 높은 반응률을 나타냈다. 또한 여러 연구에서 paclitaxel을 cisplatin보다 먼저 투여해야 골수억제를 감소시킬 수 있고 상승작용을 높일 수 있다는 결과가 나왔다.
Docetaxel은 paclitaxel에 비하여 tubulin에의 결합능이 조금 더 낮고 세포 살해능도 조금 더 낮지만 실제 환자에 사용할 때는 부작용면에서도 더 민감함으로 실제 치료에는 paclitaxel과 차이가 없다. Docetaxel에만 특이한 부작용으로는 capillary permeability의 증가에 의한 부종, 체중증가, 복수 등 third space fluid collection 등이 일어난다. 비소세포폐암에서 Docetaxel 단독투여는 제2상 임상시험에서 약 26%의 반응율과 41주의 중앙생존기간을 보였다. Docetaxel과 Cisplatin의 병용시는 약 35%의 반응률과 35주의 중앙생존기간을 보이는데 이는 Docetaxel 단독 치료 성적과 크게 다르지 않아 cisplatin을 Docetaxel에 추가하는 것이 임상적으로 도움이 되는지의 여부는 확실치 않다.
Gemcitabine은 피리미딘 유사체 항대사물질로 현재 비세포성폐암뿐 아니라 췌장암, 방광암, 진행성 유방암, 난소암 등에 효과를 보이고 있다. Gemcitabine은 일반적으로 800 - 1200mg/m2을 1주간격으로 3주 투여 후 1주 쉬는 용법이 사용되고 있다. Gemcitabine 단독 사용 2상 임상시험에서 반응율이 21%였고 중앙생존기간은 21 - 49주였다. 그러나 이 약제로 치료 받은 환자의 60 - 75%환자가 임상적 증상의 호전을 보였다. Gemcitabine을 시스플라틴과 병용하여 사용하면 반응율은 47%이며 중앙생존기간은 57주, 1년 생존율은 35 - 61%이다.
Irinotecan은 토포이소머라제 I 억제제 계통의 항암제로 대장암, 자궁경부암, 식도암, 신장암, 난소암, 유방암, 두경부암 및 비소세포폐암 등 다양한 세포주에서 효과가 있음이 확인되었다. 비소세포폐암 환자에서의 반응율은 27% 중앙생존기간은 35주이다. Irinotecan과 시스플라틴의 병용시 반응율은 44% 중앙생존기간은 34주이다.
Iressa는 epidermal growth factor receptor(EGFR)의 tyrosine kinase의 활성을 저해함으로서 약리작용을 나타낸다. EGFR의 구조는 extracellular ligand binding domain, short transmembrane domain, tyrosine kinase의 활성을 갖는 intracellular domain의 구조를 가지고 있다. ligand가 EGFR에 결합하면 homodimerization을 활성화시켜 intracellular autophosphorylation이 야기되고 이러한 일련의 과정을 통하여 세포의 proliferation, motility, adhesion, invasive capacity, metastasis 등이 증가되어 암의 성장이 활발해진다. EGFR은 유방암, 난소암, 비소세포성폐암, 대장 직장암, 두경부 종양, 췌장암, 위암, 전립선암 등에 존재한다. Iressa는 EGFR TK활성의 선택적인 저하제로 EGFR autophosphorylation를 차단하여 결과적으로 EGFR로부터의 신호 변환을 차단한다.
이레사의 안정성을 알기위한 제1상 시험에서 이레사의 양을 50mg에서부터 1000mg까지 증량하면서 조사한바 525mg/day까지 안전하고 tolerable하며 참을 수 있는 이상반응을 나타냈다. 흔한 부작용으로는 설사(33%), 발진(31%), 여드름(28%), 오심(17%)등이었고 용량 의존적으로 관찰되었다. 대부분의 경우 supportive care로 적적히 조절되었다. 최대 허용 용량이 700mg으로 결정되었다. 드물게 간호소치의 상승이 있었으나 약물과의 관련성은 불분명하였고 생명을 위협할만한 부작용으로는 심한 설사, 간질성 폐렴이 있었다.
이를 바탕으로 250mg과 500mg 두가지 용량으로 2상 시험을 진행하였다. Iressa dose evaluation in advanced lung cancer(IDEAL) study에서 250mg을 사용한 경우의 반응율은 18.4%, 증상 개선율은 40.3% 이고 500mg을 사용한 경우의 반응율은 11.8%, 증상 개선율은 42.2% 로 두군간의 차이가 없었다. 그러나 환자의 전신상태가 양호할수록 남성 보다는 여성의 경우에 조직형은 선암인 경우에 효과가 있었다. 그리고 Iressa NSCLC Trial Assessing Combination Treatment(INTACT) study에서 1093명을 대상으로 하여 gemcitabine 과 cisplatin의 복합항암화학요법에 Iressa 500mg, Iressa 250mg 또는 placebo를 사용한 3그룹으로 나누어 조사하였을 때 median survival이 9.9개월, 9.9개월 및 11.1개월로 확인되어 복합항암화락요법에 Iressa를 추가적으로 사용한 경우가 Iressa를 사용하지 않은 경우에 비교하여 더 낳은 효과를 증명하지는 못하였다. 또한 paclitaxel 과 carboplatin의 복합항암화학요법에 Iressa 500mg, Iressa 250mg 또는 placebo를 사용한 3그룹으로 나누어 조사하였을 때 median survival이 9.7개월, 9.8개월 및 9.9개월로 확인되어 이 역시도 Iressa를 추가로 사용하였을 때 더 좋은 효과를 증명하지 못하였다.
수술이 불가능한 병기의 비소세포성폐암에서는 시스플라틴을 근간으로 한 복합항암화학요법을 실시해야하며, 경제적 여건이 허락되면 paclitaxel 또는 gemcitabine을 포함하는 약제를 선택할 수 있겠다. 그리고 이들 약제에 실패한 경우에는 Iressa의 사용이 고려되어야 하며 특히 전신상태가 양호하고 여성이며 선암인 경우에 적극적으로 Iressa의 사용을 고려해야 한다.
조직학적으로는 소세포폐암과 비소세포폐암으로 나뉘는데 비소세포폐암이 80%가량을 차지한다. 소세포폐암은 간혹 종양의 크기가 작아 세침흡인 검사 등을 통한 조직 검사가 용의하지 않은 경우에 진단 및 치료를 목적으로 수술하는 경우 등을 제외하면 대부분의 경우에 수술을 하지 않고 항암치료를 근간으로한 치료가 원칙이다.
비소세포폐암은 소세포폐암과 달리 방사선 치료나 항암화학요법에 잘 반응하지 않아 근치적 수술이 완치를 위한 유일한 방법이다. 비소세포폐암의 경우 처음 진단 당시 수술이 가능한 제I기가 13.7%, 제II기가 4.5%, 일부 수술이 가능한 제IIIa기가 16.6%로 보고 되고 있고 대부분의 환자는 근치적 수술이 불가능한 제IIIb기에 28.8%, 제IV기에 36.5% 환자가 발견되어 전체 환자의 3분의 2 이상이 수술이 불가능한 진행병기에 발견되고 있다. 폐암 환자의 5년 생존율이 낮은 가장 큰 이유는 대다수는 대부분의 경우 병이 진행된 상태에서 발견되기 때문이다.
수술이 가능한 병기의 환자들에게 유도항암요법 및 수술 후 보조항암요법의 효과에 대해서는 아직 완전히 증명되어 있지는 않았다. 그러나 최근 Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group에서 정리한 meta-analysis에서 수술 후 시스플라틴을 근간으로 하는 항암요법을 시행한 환자의 경우 수술만 시행한 환자에 비해서 사망위험이 13%, 항암요법과 보조요법만 시행한 군에 비해 사망위험이 27% 감소되었다는 보고가 있고, 새로운 항암제에 의한 좋은 효과가 발표되면서 수술 전, 후의 항암치료에 대한 많은 연구가 진행되고 있다.
근치적 수술이 불가능한 병기에 진단된는 환자들에게 단일화학요법 또는 복합화합요법 등 많은 항암치료가 연구되었다. 1970년대에서 1980년대부터 진행성 비소세포폐암에 단일 투여로 15%정도의 반응률을 보이는 치료제들로 cisplatin, carboplatin, ifosfamide, vinblastin, vindesine, etoposide, mitomycin-C등이 있었다 이들 약제들을 중심으로 한 복합화학요법들이 시도되어 30%이상의 반응률과 1년 생존율 10-12%를 기록하였다.
절제 불가능한 병기 III 암환자에서 관해 유도 항암제 치료 후 방사선 치료를 시행하면 방사선 단독요법에 비하여 중앙생존기간이 연장된다는 것은 이미 증명되어 있으며 수술이 가능한 IIIA기 환자에서의 수술 전 관해유도 항암제치료 또는 항암제 방사선의 동시 투여는 현재 연구 중에 있다.
진단 당시 이미 전이성 병기 IV 병변을 가지고 있는 환자에 대한 항암치료는 생존기간을 최대화하고 삶의 질을 개선시켜주는 것이 치료의 목표이다. 전이성 비소세포폐암은 전신 질환이기 때문에 치료의 중심은 전신치료인 항암치료가 주된 치료이며 추가적인 방사선 치료 등 국소 치료는 특정부위의 증상 완화를 목적으로 이용될 수 있다.
1990년대에 들어서면서 paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, irinotecan, vinorelbine 등의 새로운 약제들이 개발되어 단일 투여로 20-30%의 향상된 반응률을 보이고 있다.
<표1> 비소세포폐암의 효과적인 약제
1990년대 이전에 개발된 약제
cisplatin
carboplatin
ifosfamide
vinblastin
vindesine
etoposide
mitomycin-C
1990년 이후에 개발된 약제
paclitaxel
docetaxel
gemcitabine
irinotecan
vinorelbine
대부분의 항암제들은 비소세포페암에서 중등도 정도의 활성을 보이는데 단일제제의 투여로 15% 정도의 치료 반응률을 보이면 효과적인 항암제로 인정되고 있다. 단일 항암제 치료에 의한 완전관해는 극히 드물고 단일 항암제치료 시 치료 반응기간은 평균 2 - 3개월로 짧으며 장기 생존자가 없이 중앙생존기간이 6 - 8개월에 불과하다.
복합항암제 치료로 더 높은 반응률이 보고 되고는 있지만 생존기간의 연장에도 효과가 있는지는 분명치 않다. 다만 시스플라틴을 사용한 복합항암화약요법에서 메타분석결과 유의 있는 생존기간의 연장이 있었다.
Paclitaxel은 Taxus brevifolia라는 지중해성 주목의 껍질에서 추출되었으며 암에 효능이 있음이 밝혀진 이후 많은 연구에 의해 현재는 반합성으로 생산되고 있으며 폐암, 난소암, 유방암에 탁월한 효과를 보이고 있다. paclitaxel의 작용 기전은 microtubule의 depolymerization을 억제함으로써 정상 microtubule 구조를 파괴한다. 이는 mitotic process를 방해하여 세포분열의 G2-M기에 멈추어 있도록 하며 apoptosis나 programmed cell death를 유발함으로써 암세포의 증식을 막는다. paclitaxel을 175 mg/㎡, cisplatin 75 mg/㎡ 3주 간격으로 복합 투여한 결과 42%의 높은 반응률을 나타냈다. 또한 여러 연구에서 paclitaxel을 cisplatin보다 먼저 투여해야 골수억제를 감소시킬 수 있고 상승작용을 높일 수 있다는 결과가 나왔다.
Docetaxel은 paclitaxel에 비하여 tubulin에의 결합능이 조금 더 낮고 세포 살해능도 조금 더 낮지만 실제 환자에 사용할 때는 부작용면에서도 더 민감함으로 실제 치료에는 paclitaxel과 차이가 없다. Docetaxel에만 특이한 부작용으로는 capillary permeability의 증가에 의한 부종, 체중증가, 복수 등 third space fluid collection 등이 일어난다. 비소세포폐암에서 Docetaxel 단독투여는 제2상 임상시험에서 약 26%의 반응율과 41주의 중앙생존기간을 보였다. Docetaxel과 Cisplatin의 병용시는 약 35%의 반응률과 35주의 중앙생존기간을 보이는데 이는 Docetaxel 단독 치료 성적과 크게 다르지 않아 cisplatin을 Docetaxel에 추가하는 것이 임상적으로 도움이 되는지의 여부는 확실치 않다.
Gemcitabine은 피리미딘 유사체 항대사물질로 현재 비세포성폐암뿐 아니라 췌장암, 방광암, 진행성 유방암, 난소암 등에 효과를 보이고 있다. Gemcitabine은 일반적으로 800 - 1200mg/m2을 1주간격으로 3주 투여 후 1주 쉬는 용법이 사용되고 있다. Gemcitabine 단독 사용 2상 임상시험에서 반응율이 21%였고 중앙생존기간은 21 - 49주였다. 그러나 이 약제로 치료 받은 환자의 60 - 75%환자가 임상적 증상의 호전을 보였다. Gemcitabine을 시스플라틴과 병용하여 사용하면 반응율은 47%이며 중앙생존기간은 57주, 1년 생존율은 35 - 61%이다.
Irinotecan은 토포이소머라제 I 억제제 계통의 항암제로 대장암, 자궁경부암, 식도암, 신장암, 난소암, 유방암, 두경부암 및 비소세포폐암 등 다양한 세포주에서 효과가 있음이 확인되었다. 비소세포폐암 환자에서의 반응율은 27% 중앙생존기간은 35주이다. Irinotecan과 시스플라틴의 병용시 반응율은 44% 중앙생존기간은 34주이다.
Iressa는 epidermal growth factor receptor(EGFR)의 tyrosine kinase의 활성을 저해함으로서 약리작용을 나타낸다. EGFR의 구조는 extracellular ligand binding domain, short transmembrane domain, tyrosine kinase의 활성을 갖는 intracellular domain의 구조를 가지고 있다. ligand가 EGFR에 결합하면 homodimerization을 활성화시켜 intracellular autophosphorylation이 야기되고 이러한 일련의 과정을 통하여 세포의 proliferation, motility, adhesion, invasive capacity, metastasis 등이 증가되어 암의 성장이 활발해진다. EGFR은 유방암, 난소암, 비소세포성폐암, 대장 직장암, 두경부 종양, 췌장암, 위암, 전립선암 등에 존재한다. Iressa는 EGFR TK활성의 선택적인 저하제로 EGFR autophosphorylation를 차단하여 결과적으로 EGFR로부터의 신호 변환을 차단한다.
이레사의 안정성을 알기위한 제1상 시험에서 이레사의 양을 50mg에서부터 1000mg까지 증량하면서 조사한바 525mg/day까지 안전하고 tolerable하며 참을 수 있는 이상반응을 나타냈다. 흔한 부작용으로는 설사(33%), 발진(31%), 여드름(28%), 오심(17%)등이었고 용량 의존적으로 관찰되었다. 대부분의 경우 supportive care로 적적히 조절되었다. 최대 허용 용량이 700mg으로 결정되었다. 드물게 간호소치의 상승이 있었으나 약물과의 관련성은 불분명하였고 생명을 위협할만한 부작용으로는 심한 설사, 간질성 폐렴이 있었다.
이를 바탕으로 250mg과 500mg 두가지 용량으로 2상 시험을 진행하였다. Iressa dose evaluation in advanced lung cancer(IDEAL) study에서 250mg을 사용한 경우의 반응율은 18.4%, 증상 개선율은 40.3% 이고 500mg을 사용한 경우의 반응율은 11.8%, 증상 개선율은 42.2% 로 두군간의 차이가 없었다. 그러나 환자의 전신상태가 양호할수록 남성 보다는 여성의 경우에 조직형은 선암인 경우에 효과가 있었다. 그리고 Iressa NSCLC Trial Assessing Combination Treatment(INTACT) study에서 1093명을 대상으로 하여 gemcitabine 과 cisplatin의 복합항암화학요법에 Iressa 500mg, Iressa 250mg 또는 placebo를 사용한 3그룹으로 나누어 조사하였을 때 median survival이 9.9개월, 9.9개월 및 11.1개월로 확인되어 복합항암화락요법에 Iressa를 추가적으로 사용한 경우가 Iressa를 사용하지 않은 경우에 비교하여 더 낳은 효과를 증명하지는 못하였다. 또한 paclitaxel 과 carboplatin의 복합항암화학요법에 Iressa 500mg, Iressa 250mg 또는 placebo를 사용한 3그룹으로 나누어 조사하였을 때 median survival이 9.7개월, 9.8개월 및 9.9개월로 확인되어 이 역시도 Iressa를 추가로 사용하였을 때 더 좋은 효과를 증명하지 못하였다.
수술이 불가능한 병기의 비소세포성폐암에서는 시스플라틴을 근간으로 한 복합항암화학요법을 실시해야하며, 경제적 여건이 허락되면 paclitaxel 또는 gemcitabine을 포함하는 약제를 선택할 수 있겠다. 그리고 이들 약제에 실패한 경우에는 Iressa의 사용이 고려되어야 하며 특히 전신상태가 양호하고 여성이며 선암인 경우에 적극적으로 Iressa의 사용을 고려해야 한다.
댓글목록
등록된 댓글이 없습니다.